在中国武汉，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 型（SARS-CoV-2）引发的新冠肺炎（COVID-19）于2019年12月末爆发^[1]，迅速传播并蔓延至全球，至今已三年余。虽然SARS-CoV-2感染最初被认为是一种呼吸系统疾病，且典型的临床表现为发热、咳嗽、腹泻和疲劳等，并导致严重的呼吸综合征，但有研究表明，该病毒可以侵入其他器官及系统，包括中枢神经系统^{[2, 3]}。一项新冠肺炎后认知障碍研究^[4]显示，有超过22%的纳入受试者在新冠肺炎诊断后12周及以上表现出认知功能障碍，最终出现预后及死亡的风险。

新冠肺炎时期，我国独特地采用中西医结合的医治措施，在疫情防控中获得良好疗效。而任继学教授认为“髓虚毒损”是认知功能障碍的病机关键^[5]，故考虑新冠肺炎与认知功能障碍之间的关系显然尤为重要，本综述基于现有临床研究成果上，归纳新冠肺炎与认知功能障碍的关系，最终通过“髓虚毒损”理论探讨两者相关性，对今后在“髓虚毒损”理论方面上的临床应用和研究提供一定的参考。

1 SARS-CoV-2侵入中枢神经系统的途径

有研究^[6]证明，SARS-CoV-2进入脑实质，可能导致脑神经元和内皮细胞损伤与丧失，从而出现新冠肺炎相关的神经系统症状。SARS-CoV-2进入中枢神经系统可能通过两种主要途径：

（1）病毒可能会通过嗅粘膜上的受体ACE-2和TMPRSS-2沿着嗅神经逆行轴突侵入中枢神经系统，从而引起认知功能障碍。有研究^[7]用转基因小鼠证明SARS-CoV2可能通过颅前窝底中部筛板上方的嗅球进入大脑，因嗅球感染从而进一步出现认知功能障碍；SARS-CoV2感染的小鼠主要死亡原因是中枢神经系统感染，且主要通过嗅球神经元在小鼠的脑组织中传播。

（2）病毒感染引起的强烈全身炎症反应可能使血脑屏障发生损伤和功能障碍，并通过血源性途径侵入大脑，从而出现神经功能障碍。从新冠肺炎感染康复后，COVID-19患者的急性期会表现出高度炎症状态，如C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平显著升高；在新冠肺炎发病途径中，IL-6高度炎症反应起着至关重要的作用，并且与中枢神经系统和周围神经系统并发症有关^[8]。一项中国观察性横断面研究^[9]，纳入了29名新冠肺炎康复患者，并使用数字问卷等形式评估了新冠肺炎对其认知功能的影响及其与炎症特征的关系，发现认知主诉（如执行功能、语言流畅性和持续注意力领域等）与疾病急性期的高CRP水平存在相关性，可能与潜在的炎症过程有关。

2 新冠肺炎与认知功能障碍的相关性

无论SARS-CoV-2侵入大脑的途径是什么，SARS-CoV-2引起的中枢神经损伤都会对精神心理状况、认知功能和生活质量方面等产生负面影响。因此，大量研究报告表明，很大一部分患者在新冠肺炎康复后的几个月内会出现持续的认知问题，且伴有记忆困难和集中注意力受损。一项研究^[10]中，通过调查和评估SARS-CoV-2对收治感染患者认知功能的影响，使用汉密尔顿抑郁症评定量表（HAMD）、功能独立性评定 （FIM）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和简易精神状态量表（MMSE），发现超过80%的患者出现认知功能障碍，并发现认知数据（MMSE和MoCA总分）与年龄呈显著相关。

2.1 新冠肺炎与轻度认知障碍（MCI）

在一项研究中，Woo等^[11]纳入18名未入住重症监护室（从轻度和中度新冠肺炎康复后护理）的年轻患者和10名年龄与实验组相似的健康对照组，通过轻度认知障碍的筛查方法，发现有14名（10%）的年轻患者持续存在轻度认知障碍，且结果表明，年轻患者从新冠肺炎中康复后的常见并发症可能是持续的亚临床认知障碍。

2.2 新冠肺炎与痴呆

痴呆，尤其是阿尔茨海默病（AD），可以使新冠肺炎患者出现较高感染率和住院率。有研究^[12]发现，新冠肺炎主要的危险因素包括AD（OR = 2.29）、痴呆（OR = 2.16）、谵妄和其他认知障碍等，且在新冠肺炎感染之前存在的AD和痴呆是其入院的首要危险因素。

有研究^[13]表明，痴呆负担和预期寿命与新冠肺炎患病数和死亡人数之间存在显著相关性。一项回顾性分析^[14]中，627名因新冠肺炎入院的纳入者中，患有痴呆等慢性疾病的老年患者更易患上严重且致命的新冠肺炎；与无痴呆的纳入者相比，受痴呆影响的纳入者有着更高死亡率（62.2%），且痴呆的诊断与死亡率呈独立相关（比值为1.84），表明痴呆及其进展阶段与死亡率有关，这些患者通常会有谵妄的常见发病症状和功能状态恶化的表现。Atkins等^[15]也发现，因新冠肺炎入院的老年患者中痴呆的患病率很高，而且这些患者也有很大可能出现更严重的表现，并且因感染新冠肺炎而出现很高的死亡率（27.8%）。此外，在感染新冠肺炎初期，患有痴呆等慢性神经疾病的老年患者经常会出现非典型症状，如精神状态改变（包括意识模糊、定向障碍、拒绝护理和食欲不振等），这种非典型症状会使检查者不能及时的诊治疾病，因而可能会使老年患者出现预后和死亡的风险^[14]。

2.3 新冠肺炎与执行力、记忆力、注意力障碍

有研究结果^{[8, 11, 16]}表明，执行力、记忆力和注意力是新冠肺炎患者在感染病毒后3个月内频繁地显示特异性的领域。一项英国境内的研究^[17]中，对超过81000名新冠肺炎患者的认知功能进行了互联网测试，其结果显示，在新冠肺炎康复后，会很明显的表现出在记忆、注意力和执行功能等方面的认知障碍，并且，其在住院患者中更易发生，在没有报告呼吸困难的非住院患者中也可以观察到认知障碍。另一项呼吸门诊的随访^[16]中，对纳入29例受试者做肺功能和认知评估，其中有59%-65%受试者出现认知障碍，而语言学习和执行功能受影响程度最大。

此外，Hadad等^[18]发现新冠肺炎诊断前的常见合并症包括高脂血症、2型糖尿病、哮喘等，且记忆症状（100%）和情绪障碍（84%）是新冠肺炎患者最常见的认知症状。总之，执行力、注意力和构音障碍被视为新冠肺炎感染的长期后遗症。

2.4 新冠肺炎后味觉与嗅觉障碍

化学感觉障碍与新冠肺炎有关，不但影响嗅觉，还会影响味觉和化学感觉^[19]。随着年龄的逐年增长，嗅觉与味觉能力会出现下降趋势，并且有研究发现，嗅觉与味觉障碍先于运动和认知症状出现，许多由嗅觉障碍开始的疾病大多数是以痴呆结束的^{[20, 21]}。并且，Mattos等^[21]发现，嗅觉与味觉障碍和MMSE测量的认知能力下降存在相关性，在MMSE测量的认知功能上，同时具有嗅觉与味觉障碍的受试者比单独具有嗅觉或味觉障碍的受试者所表现出的认知功能差。因此，嗅觉与味觉障碍被认为是许多神经退行性疾病的前驱临床症状，也是疾病进展和认知功能障碍的标志。此外，Tsai等^[3]通过系统性回顾分析，发现新冠肺炎感染早期阶段的神经系统主要表现为嗅觉和/或味觉障碍，有35.6%的患者出现这些症状。

2.5 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）与认知障碍

对于因感染新冠肺炎的住院者，其中有将近15%-30%的患者将逐渐发展为新冠肺炎相关的ARDS^[22]。而ARDS能危及生命，并且是一种非心源性肺水肿以及使危重症更为复杂化的弥漫性肺部炎症综合征，其特征是严重低氧血症，可导致严重的长期脑相关疾病，包括神经认知障碍、生活质量下降、抑郁和焦虑等。ARDS可经常观察到类似的认知障碍，Hopkins等^[23]通过使用神经心理测试以及情绪和生活质量问卷对ARDS幸存者的神经认知、情感和生活质量等方面进行了评估，发现将近50%的幸存者存在有情绪和认知后遗症。

3 “髓虚毒损”理论对两者的认识

目前，刘延青等^[24]通过“三因制宜”理论发现，所处不同的地域，对新冠肺炎患者需要采用不同的治疗方法，且不同体质的人群对新冠肺炎的易感性也有所不同，而合并脑血管疾病等基础性疾病的患者，其病情更为复杂，发病趋势也不同。王立新等^[25]发现，新冠肺炎患者在发病前期以虚、濡、沉等脉象为主，经过系统辨证多为寒湿郁肺证，并以十神汤加减化裁施治，到后期以细、实、滑等脉象为主。虽然根据地区不同，各位医家对新冠肺炎的认识也不同，结合各地区医家对新冠肺炎的研究^[26-31]发现，新冠肺炎属于中医学“瘟疫”、“疫病”范畴，归于“湿疫”，病邪主要侵犯肺，其主要证候要素为“湿、毒、瘀、虚、闭”。在《温热论》中： “温邪上受，首先犯肺，逆传心包。”故在感染“疫病”后，首先可出现肺部相关症状，并直接也可见脑神损伤、清窍蒙闭等相关表现。因此，新冠肺炎病位主在肺，日久也可逐渐侵入脑中，并出现引发脑部相关的疾病。《黄帝内经》中：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚。”故本就存在肾虚、髓虚、五脏俱虚等“虚”证的人群，在新冠肺炎中“湿、毒、瘀、虚、闭”等疫疠之邪入侵机体后，这类人群自身不足以抗御邪气，或疫疠之邪的毒性过强，导致疫疠之邪乘虚而入，最终发为新冠肺炎。

祖国医学根据认知障碍的特点在中医学中将其归于“痴证”、“善忘”、“呆病”等范畴，痴呆多发于老年，其本身肾精不足，下元亏虚，肾为先天之本，主骨生髓，肾精不足导致髓海化生不足，使脑髓失养（认知障碍患者多既往正气亏虚），在此基础上加之瘀血内阻，脂膏壅塞，水津血互渗，聚为痰涎，痰瘀互结，毒自内生，毒邪损害机体，清窍蒙闭，神机失用，出现认知功能障碍，故“髓虚毒损”是本病的病机关键^[5]。

有研究表明，先前患有认知功能障碍、痴呆等慢性疾病的老年群体容易感染上严重且致命的新冠肺炎，而重度新冠肺炎感染者也更易发生认知功能障碍，这类群体基本具有体质偏弱、五脏皆虚、髓海不足等特点^[32]。脑为元神之府、髓之海，脑髓足则神机活；若脑髓不充或受损，则神机失用，出现认知功能障碍^[33]。“痴证”本身正气不足、髓虚、肾虚，加之“疫病”中的“湿、毒、瘀、虚、闭”等毒邪入侵，出现瘀血内阻，水津血互渗，聚为痰涎，痰凝血瘀，毒从中生，“毒”邪互结可使脑髓受损、脑络失于濡养、清窍蒙闭从而发生认知功能障碍。感染“疫病”后，导致人群出现体质虚、五脏皆虚、髓虚等，毒邪日久互结入侵脑中，使脑神损伤、清窍蒙闭、神机失用，导致认知功能障碍的发生。因此“髓虚毒损”是两者发病及使病情加重的关键因素。

4 小结

目前研究发现新冠肺炎与认知功能障碍关系密切，SARS-CoV-2可能主要通过两种途径进入中枢神经系统，从而导致认知功能障碍的发生或加重。年龄、先前患有的慢性疾病、心理压力等也是两者发病或加重的危险因素。先前本就具有体质偏弱、五脏皆虚、髓海不足等特点的人群，在感染中医“疫病”后，出现“湿、毒、瘀、虚、闭”等毒损脑髓、脑络失于濡养、清窍蒙闭，传播迅速，灵机失用，发为认知功能障碍。对比新冠肺炎与认知功能障碍方面的综述，本文归纳新型冠状病毒肺炎与认知功能障碍的关系，最终创新性地通过“髓虚毒损”理论探讨两者相关性，增加了“髓虚毒损”对新冠肺炎方面的认识，以便对今后在“髓虚毒损”理论方面上的临床应用和研究提供一定的参考。因此，通过“髓虚毒损”理论探讨新冠肺炎与认知功能障碍两者的关系意义重大。

参考文献

 [1] Wang C, Horby P W, Hayden F G, et al. A novel coronavirus outbreak of global health concern[J]. Lancet, 2020,395(10223):470-473.

 [2] Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019  in Wuhan, China[J]. JAMA Neurol, 2020,77(6):683-690.

 [3] Tsai S T, Lu M K, San S, et al. The Neurologic Manifestations of Coronavirus Disease 2019 Pandemic: A Systemic  Review[J]. Front Neurol, 2020,11:498.

 [4] Ceban F, Ling S, Lui L, et al. Fatigue and cognitive impairment in Post-COVID-19 Syndrome: A systematic review  and meta-analysis[J]. Brain Behav Immun, 2022,101:93-135.

 [5] 王健, 赵建军, 任吉祥, 等. 髓虚毒损脑病病机关键的提出及在出血性中风的应用[J]. 长春中医药大学学报, 2013,29(04):715-718.

 [6] Chen Y, Yang W, Chen F, et al. COVID-19 and cognitive impairment: neuroinvasive and blood‒brain barrier  dysfunction[J]. J Neuroinflammation, 2022,19(1):222.

 [7] Netland J, Meyerholz D K, Moore S, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in  the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2[J]. J Virol, 2008,82(15):7264-7275.

 [8] Ortelli P, Ferrazzoli D, Sebastianelli L, et al. Neuropsychological and neurophysiological correlates of fatigue in post-acute  patients with neurological manifestations of COVID-19: Insights into a  challenging symptom[J]. J Neurol Sci, 2021,420:117271.

 [9] Zhou H, Lu S, Chen J, et al. The landscape of cognitive function in recovered COVID-19 patients[J]. J Psychiatr Res, 2020,129:98-102.

[10] Alemanno F, Houdayer E, Parma A, et al. COVID-19 cognitive deficits after respiratory assistance in the subacute phase: A  COVID-rehabilitation unit experience[J]. PLoS One, 2021,16(2):e246590.

[11] Woo M S, Malsy J, Pottgen J, et al. Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19[J]. Brain Commun, 2020,2(2):fcaa205.

[12] Zhou J, Liu C, Sun Y, et al. Cognitive disorders associated with hospitalization of COVID-19: Results from an  observational cohort study[J]. Brain Behav Immun, 2021,91:383-392.

[13] Azarpazhooh M R, Amiri A, Morovatdar N, et al. Correlations between COVID-19 and burden of dementia: An ecological study and  review of literature[J]. J Neurol Sci, 2020,416:117013.

[14] Bianchetti A, Rozzini R, Guerini F, et al. Clinical Presentation of COVID19 in Dementia Patients[J]. J Nutr Health Aging, 2020,24(6):560-562.

[15] Atkins J L, Masoli J, Delgado J, et al. Preexisting Comorbidities Predicting COVID-19 and Mortality in the UK Biobank  Community Cohort[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2020,75(11):2224-2230.

[16] Miskowiak K W, Johnsen S, Sattler S M, et al. Cognitive impairments four months after COVID-19 hospital discharge: Pattern,  severity and association with illness variables[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 2021,46:39-48.

[17] Hampshire A, Trender W, Chamberlain S R, et al. Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19[J]. EClinicalMedicine, 2021,39:101044.

[18] Hadad R, Khoury J, Stanger C, et al. Cognitive dysfunction following COVID-19 infection[J]. J Neurovirol, 2022,28(3):430-437.

[19] Parma V, Ohla K, Veldhuizen M G, et al. More Than Smell-COVID-19 Is Associated With Severe Impairment of Smell, Taste,  and Chemesthesis[J]. Chem Senses, 2020,45(7):609-622.

[20] Yoo H S, Jeon S, Chung S J, et al. Olfactory dysfunction in Alzheimer's disease- and Lewy body-related cognitive  impairment[J]. Alzheimers Dement, 2018,14(10):1243-1252.

[21] Mattos J L, Hasan S, Schlosser R J, et al. The association of gustatory dysfunction, olfactory dysfunction, and cognition in  older adults[J]. Int Forum Allergy Rhinol, 2022.

[22] Attaway A H, Scheraga R G, Bhimraj A, et al. Severe covid-19 pneumonia: pathogenesis and clinical management[J]. BMJ, 2021,372:n436.

[23] Hopkins R O, Weaver L K, Collingridge D, et al. Two-year cognitive, emotional, and quality-of-life outcomes in acute respiratory  distress syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2005,171(4):340-347.

[24] 刘延青, 刘春梅, 孔令伟. 基于运气学说和三因制宜论治新型冠状病毒感染肺炎[J]. 河北中医, 2020,42(06):805-808.

[25] 王立新, 张庆江, 赵阳, 等. 舌面脉信息采集体质辨识系统收集沧州地区8例新型冠状病毒肺炎患者脉象及临床观察分析[J]. 河北中医, 2020,42(07):965-969.

[26] 王玉光, 齐文升, 马家驹, 等. 新型冠状病毒肺炎中医临床特征与辨证治疗初探[J]. 中医杂志, 2020,61(04):281-285.

[27] 仝小林, 李修洋, 赵林华, 等. 从“寒湿疫”角度探讨新型冠状病毒肺炎的中医药防治策略[J]. 中医杂志, 2020,61(06):465-470.

[28] 杨华升, 王兰, 姜良铎. 姜良铎从“气不摄津”认识新型冠状病毒肺炎[J]. 中医杂志, 2020,61(07):561-563.

[29] 李佳川, 李思颖, 王优, 等. 全国23个省市区新型冠状病毒肺炎中医药防治方案用药规律探讨与分析[J]. 西南民族大学学报(自然科学版), 2020,46(02):141-160.

[30] 孙增涛, 安兴, 肖玮, 等. 基于分期辨证论治探讨新型冠状病毒感染肺炎[J]. 陕西中医药大学学报, 2020,43(02):1-4.

[31] 范伏元, 樊新荣, 王莘智, 等. 从“湿毒夹燥”谈湖南新型冠状病毒肺炎的中医特点及防治[J]. 中医杂志, 2020,61(07):553-556.

[32] 张震, 李浩. 中医药治疗老年患者新型冠状病毒肺炎探讨[J]. 北京中医药, 2020,39(02):104-108.

[33] 高玲, 杨薇, 姜秀雪, 等. 从“髓虚毒损”论治血管性痴呆[J]. 环球中医药, 2018,11(09):1389-1391.

作者简介:孙千惠，1999年，女，朝鲜族，吉林省，2022级硕士研究生，研究方向：中医内科学脑病的研究。

杨薇，女，汉族，吉林省，副主任医师，主要从事临床试验管理。

李云强，1990 年，男 ，汉族，吉林省，主治医师，在读博士研究生，研究方向：中医药防治脑病的研究。

通讯作者: 黎明全，1971年，男 ，汉族，吉林省，主任医师，博士研究生导师，研究方向：中西医结合治疗神经系统疾病的研究。
            基金项目：新冠肺炎舌象特征的注册登记研究（编号：2022223)