1、高血压肾损害概述

高血压是全球较为棘手并且关键的公共问题之一，是不良心血管结局和过早发病和死亡的危险因素[1]。慢性肾脏病（CKD）是一个全球性的健康问题，是全球增长第三快的死因[2]。高血压是CKD最常见的临床表现，困扰65%至85%的患者，随着肾功能的坏转，血压进行性升高[3]。因此防治其的重要性不言而喻。尽管人们对高血压、CKD的认识较前明显提高，但仍然是不够的。因此高血压、CKD的患病率仍然上升较快[4]。

2、高血压肾损害发病机制

2.1血流动力学因素

2.11肾脏自动调节功能失常

自动调节是一种重要的稳态机制，可在肾动脉压（RAP）中维持肾血流量（RBF）和肾小球滤过率（GFR）相对恒定[5]。肌源性反应（是指对灌注压升高做出的内在血管收缩反应）和肾小管肾小球反馈（TGF）是肾脏通过精确的自动调节传入小动脉阻力来在很大程度上控制自动调节效率的两种主要机制，使全身血压在规定范围内发生变化，但仍能保持肾内动力学相对稳定[6]。肌源性反应是肾小球前微血管固有的[7]。TGF是一种负反馈系统，可通过传入小动脉末端的精细阻力调整来协调NaCl通过致密黄斑的输送[8]。因此，传入小动脉是决定肾脏自身调节效率的主要阻力血管。自身调节效率的降低或丧失是病理性肾小球损伤发展和CKD进展的关键因素。高血压、糖尿病、慢性肾脏病等均会导致肾脏自动调节功能障碍。严重的高血压超过自身调节范围，缺乏适当的传入小动脉阻力调整会使肾小球面临肾小球毛细血管压力升高、过度滤过、肾小球硬化和最终肾单位丢失的风险。[9]。

2.12血管活性物质失衡

NO是一种强效血管扩张剂，由L-精氨酸通过内皮NO合酶（e-NOS）合成，其将分子氧结合到L-精氨酸的胍基团中，产生NO和L-瓜氨酸作为产物[10，11]。血管内皮NOS广泛分布于整个肾脏[12]。在肾脏中NO具有调节肾血流动力学、调节压力-钠血症、钝化肾小球反馈、调节肾交感神经活动和抑制肾小管钠重吸收等作用[13]，故NO减少可导致肾脏血流量降低，增加肾脏血管阻力，降低肾小球滤过率等，肾小球缺血坏死等不良事件[14]。因此NO是肾脏生理和血压调节的关键介质。据相关研究表明不对称二甲基精氨酸（ADMA）是一种有效的内源性竞争性NOS抑制剂，肾病患者的血浆ADMA水平升高[15]，从而减少NO的量，增加氧化应激反应的产生。

2.13：RAAS系统的异常激活

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）具有调节血管收缩、液体容量调节、心输出量、细胞生长和血管壁完整性等多种生理功能[16，17]。经典RAAS主要由血管紧张素转换酶（ACE），血管紧张素（ANG）II和血管紧张素II型1受体（AT1R）组成。肾素切割血管紧张素原形成血管紧张素I，随后通过血管紧张素转换酶（ACE）转化为血管紧张素II。ANGII已知在生理上调节血压，并且是高血压的关键参与者，ANGII刺激AT1R增强钠重吸收并升高血压[18]。在病理生理条件下，经典RAAS可被激活以引发血管收缩和炎症，从而促进高血压和肾脏损害[19]。ANGII型2受体（AT2R）是另一种类型的ANGII受体，其介导血管扩张。在肾上腺皮质中，ANGII的作用是导致醛固酮的释放。醛固酮通过刺激肾脏远端小管中的钠转运蛋白来促进钠潴留，从而提高血压。相反，由ACE2-ANG-（1-7）-MAS受体轴组成的非经典RAAS抵消了ANGII信号传导的有害影响[20]。

2.2非血流动力学因素

2.21氧化应激反应

细胞中的活性氧（ROS）对细胞表现出有益和有害的影响。氧化化合物在低到中等浓度下产生时有助于生理细胞过程，但较高浓度会导致有害影响。当氧化剂和抗氧化剂之间的平衡转向有利于氧化剂时，就会产生氧化应激反应。氧化应激被广泛认为是慢性肾脏病的生化标志，影响肾功能恶化的进展[21]。在肾脏疾病中，氧化应激对肾小球损伤、白蛋白尿、间质纤维化、慢性炎症和微血管功能障碍有影响[22]。肾功能不全患者对氧化应激的易感性增加可归因于各种机制，一是与正常人群相比，糖尿病、肾高血压和老年等危险因素使这些患者易患氧化应激水平升高。二为了避免高钾血症对新鲜蔬菜和水果的限制。三肾功能不全可导致几种尿毒症毒素的积累，如硫酸吲哚醇。硫酸吲哚醇刺激氧化应激从而引发CKD进展[23，24]。

2.22炎症反应

众所周知，高血压与粘附分子和促炎细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6等）的表达增加以及炎症性T细胞和巨噬细胞在肾脏中的积累有关。当各种原因导致肾脏纤维化，肾功能受损，会释放炎症小体。炎症小体是胞质信号复合物，可感知病原体或受损宿主细胞发出的危险信号，然后通过启动炎症级联反应做出反应。相关实验表明NLRP3炎症小体活性对于肾脏炎症的发展和血压升高至关重要，以响应各种高血压和血管紧张素II的刺激，抑制NLRP3炎症小体可以防止粘附分子和促炎细胞因子的表达及炎症性T细胞和巨噬细胞在肾脏中的沉积，从而减少肾脏炎症和纤维化[25]。

2.23自身抗体的形成

免疫系统失调被认为是心血管和肾脏疾病发展和进展的重要因素。系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）等在内的自身免疫性疾病与高血压密切相关。免疫复合物沉积在肾脏等组织中，导致慢性炎症和终末器官损伤。相关实验发现免疫抑制药物吗替麦考酚酯进行慢性治疗选择性地消耗SLE小鼠的B细胞并减轻高血压。B和T淋巴细胞都可以促进肾脏炎症。ErinB.Taylor等人发现浆细胞耗竭可以有效降低循环自身抗体并改善自身免疫相关性高血压，防止IgG沉积和随后的炎症细胞的肾脏浸润，这些炎症细胞已知在机械上有助于高血压的发病机制。还可以预防肾损伤的发展，减少白蛋白尿和肾小球硬化。

参考文献

[1].Whelton,P.K.,etal.,2017ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the  Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in  Adults: Executive Summary: A Report of the American College of  Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension, 2018. 71(6): p. 1269-1324.

[2]. Hansrivijit, P., et al., Prediction of mortality among patients with chronic kidney disease: A systematic  review. World J Nephrol, 2021. 10(4): p. 59-75.

[3]. Hebert, S.A. and H.N. Ibrahim, Hypertension Management in Patients with Chronic Kidney Disease. Methodist Debakey Cardiovasc J, 2022. 18(4): p. 41-49.

[4]. Bundy, J.D. and J. He, Hypertension and Related Cardiovascular Disease Burden in China. Ann Glob Health, 2016. 82(2): p. 227-33.

[5]Wei, J., et al., Aging Impairs Renal Autoregulation in Mice. Hypertension, 2020. 75(2): p. 405-412.

[6]. Carlstrom, M., C.S. Wilcox and W.J. Arendshorst, Renal autoregulation in health and disease. Physiol Rev, 2015. 95(2): p. 405-511.

[7]. Carmines, P.K., E.W. Inscho and R.C. Gensure, Arterial pressure effects on preglomerular microvasculature of juxtamedullary  nephrons. Am J Physiol, 1990. 258(1 Pt 2): p. F94-102.

[8]. Vallon, V., et al., Extracellular Nucleotides and P2 Receptors in Renal Function. Physiol Rev, 2020. 100(1): p. 211-269.

[9].Guan, Z., M.N. Makled and E.W. Inscho, Purinoceptors, renal microvascular function and hypertension. Physiol Res, 2020. 69(3): p. 353-369.

[10].Endemann, D.H. and E.L. Schiffrin, Endothelial dysfunction. J Am Soc Nephrol, 2004. 15(8): p. 1983-92.；

[11]. Reddy, Y.S., et al., Nitric oxide status in patients with chronic kidney disease. Indian J Nephrol, 2015. 25(5): p. 287-91.

[12].Bachmann, S. and P. Mundel, Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function. Am J Kidney Dis, 1994. 24(1): p. 112-29.

[13].Kone, B.C., Nitric oxide synthesis in the kidney: isoforms, biosynthesis, and functions in  health. Semin Nephrol, 2004. 24(4): p. 299-315.

[14]. Mount, P.F. and D.A. Power, Nitric oxide in the kidney: functions and regulation of synthesis. Acta Physiol (Oxf), 2006. 187(4): p. 433-46.

[15].Saran, R., et al., Impact of vitamin E on plasma asymmetric dimethylarginine (ADMA) in chronic  kidney disease (CKD): a pilot study. Nephrol Dial Transplant, 2003. 18(11): p. 2415-20.

[16]. Te, R.L., et al., Hypertension: renin-angiotensin-aldosterone system alterations. Circ Res, 2015. 116(6): p. 960-75.

[17]. Forrester, S.J., et al., Angiotensin II Signal Transduction: An Update on Mechanisms of Physiology and  Pathophysiology. Physiol Rev, 2018. 98(3): p. 1627-1738.

[18]. Navar, L.G., et al., Intratubular renin-angiotensin system in hypertension. Hypertension, 2011. 57(3): p. 355-62.

[19]. Forrester, S.J., et al., Angiotensin II Signal Transduction: An Update on Mechanisms of Physiology and  Pathophysiology. Physiol Rev, 2018. 98(3): p. 1627-1738.

[20]. Hsu, C.N. and Y.L. Tain, Targeting the Renin-Angiotensin-Aldosterone System to Prevent Hypertension and  Kidney Disease of Developmental Origins. Int J Mol Sci, 2021. 22(5).

[21]. Dounousi, E., et al., Oxidative stress is progressively enhanced with advancing stages of CKD. Am J Kidney Dis, 2006. 48(5): p. 752-60.

[22].Duni, A., et al., Oxidative Stress in the Pathogenesis and Evolution of Chronic Kidney Disease:  Untangling Ariadne's Thread. Int J Mol Sci, 2019. 20(15).

[23]. Verma, S., et al., Implications of oxidative stress in chronic kidney disease: a review on current  concepts and therapies. Kidney Res Clin Pract, 2021. 40(2): p. 183-193.

[24]. Liu, W.C., Y. Tomino and K.C. Lu, Impacts of Indoxyl Sulfate and p-Cresol Sulfate on Chronic Kidney Disease and  Mitigating Effects of AST-120. Toxins (Basel), 2018. 10(9).

[25]. Krishnan, S.M., et al., Pharmacological inhibition of the NLRP3 inflammasome reduces blood pressure,  renal damage, and dysfunction in salt-sensitive hypertension. Cardiovasc Res, 2019. 115(4): p. 776-787.