伏立康唑是三唑类抗真菌药物，具有广谱抗真菌活性，对曲霉菌、念珠菌、镰刀菌、新型隐球菌和皮炎芽生菌具有强效抗菌活性^[1]。随着伏立康唑在临床上的广泛应用，药物的安全性受到更多关注，其不良反应包括胃肠道、心血管、神经、皮肤、精神和眼部等，其中视觉和精神异常最为常见，主要症状有抑郁、幻觉、焦虑、失眠、情绪激动、神志不清。本文就1例肺部感染（肺曲霉菌）患者经伏立康唑治疗后出现视觉损害及精神异常的病例进行分析，以期为临床安全、合理用药提供参考。

1临床资料

患者，男性，67岁，身高170cm，体重70kg，于2023年7月20日受凉感冒后出现咳嗽、咳痰，咳嗽为阵发性，痰液为黄色粘稠痰，量多，易咳出，伴胸闷、气短，活动后加重，就诊于吴忠市人民医院行胸部CT检查提示肺部感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重，遂收住呼吸内科住院治疗，期间给予“头孢类抗生素”抗感染ˎ“甲泼尼龙”抗炎ˎ“二羟丙茶碱”平喘等对症治疗3天（具体剂量不详），患者症状缓解要求出院。7月24日上述症状再次出现并逐渐加重，伴发热，无寒战，当时未测体温，再次就诊于吴忠市人民医院老年科并住院治疗七天，经积极治疗病情好转后出院。8月1日患者再次出现发热，无寒战，最高体温37.8℃，伴排尿困难，尿频、尿急、尿痛，无血尿，胸闷、气短等不适症状，就诊于我院急诊急救，诊疗过程中患者出现血压下降，大汗淋漓，遂收住急诊EICU。入院查体：T37.6℃，P134次/分，R19次/分，BP85/57mmHg、SPO₂ 85%。听诊双肺呼吸音粗、可闻及湿啰音。实验室检查：2023-08-01（急诊）血常规：WBC 20.37*10⁹/L，NEUT% 91.0%，CRP>285mg/L，PCT 1.1ng/ml，IL-6 2084pg/mL；血气分析：PH7.472，PO₂59.70mmHg，PCO₂ 149.0；肝功十项：胆红素28.8umol/L，间接胆红素24.3umol/L，白蛋白28.1g/L，其余检查指标正常；影像学检查：常规超声心动图：左房增大，左室舒张功能减低，左室收缩功能正常。胸部CT：1ˎ双肺间质性改变，双肺肺气肿，双肺散在肺大疱。2ˎ右肺下叶肺炎，部分呈肿块影，考虑感染性病变可能性大，右侧胸腔积液。3、双肺散在陈旧性病变。4、右侧水平裂结节。5心包积液，肺动脉高压。全腹CT：1、右肾囊肿。2、膀胱壁毛糙，考虑炎性改变。3、前列腺增生。4、盆腔少量积液。既往冠心病史20年，20年前行冠状动脉支架置入1枚，慢性阻塞性肺疾病5年，前列腺增生5年；否认药物食物过敏史。

入院诊断：1、脓毒性休克，2、重症肺炎，3、急性呼吸衰竭，4、心力衰竭，5、慢性阻塞性肺病伴有急性下呼吸道感染，6、冠状动脉粥样硬化性心脏病，7、泌尿道感染，8、低蛋白血症，09、电解质紊乱，10、乳酸性酸中毒，11、肺动脉高压，12、胸腔积液（右侧），13、冠状动脉支架植入后状态，14、前列腺增生，15、单纯性肾囊肿（右侧）。

2治疗过程

患者入院给予患者头孢哌酮他唑巴坦2g ivgtt q8h联合莫西沙星氯化钠注射液0.4g ivgtt qd抗感染治疗，硫酸特布他林雾化吸入用溶液，吸入用布地奈德混悬液，氨溴索口服溶液解痉化痰平喘治疗；8月5日，患者自诉胸闷、气短缓解，偶有咳嗽，痰少，晨起显著，黄白色黏痰，伴血丝。体温自入院以来不低于37℃，听诊双肺呼吸音低、仍闻及明显喘鸣音及哮鸣音。实验室检查：血常规示WBC 7.91*10⁹/L，NEUT% 88%；痰培养：烟曲霉。胸部CT：1ˎ双肺间质性改变，双肺肺气肿，双肺散在肺大泡。2ˎ右肺下叶大叶性肺炎，合并肺不张，右侧少量胸腔积液，合并下肺膨胀不全。较前有所改善；8月6日，给予患者莫西沙星0.4g ivgtt qd联合注射用伏立康唑0.2g ivgtt q12h抗感染治疗。下午17时患者输注注射用伏立康唑结束后半小时左右，出现胸闷气短，幻觉，并进行性加重，复视，视觉障碍，闭眼后精神症状明显。8月7日患者仍诉幻觉、复视、视觉障碍，闭眼后精神症状明显，经过治疗患者炎性指标下降，肺部影像学有所改善，但患者每日入睡后仍精神异常，夜间胡言乱语症状明显，8月8日患者颅脑CT轴位平扫（十排及以上） 1.左侧枕叶梗塞灶，左侧颞叶梗塞可能，建议MRI和DWI（弥散）检查。2.双侧侧脑室周围白质脱髓鞘改变，经过神经内科会诊分析，精神、神经症状与患者精神异常症状表现不一致，患者无视觉障碍但仍有夜间胡言乱语，幻觉等明显症状。临床药师追溯病史：患者既往慢性阻塞性肺炎病史五年，多次入院治疗，既往使用喹诺酮类药物，特布他林雾化吸入用溶液，吸入用布地奈德混悬液，氨溴索口服溶液无上述不良反应发生；且患者此次入院呼吸喹诺酮类药物使用3天也未发生以上不适症状，考虑患者出现精神异常、胡言乱语、幻觉与注射用伏立康唑有关，遂建议停用注射用伏立康唑，给予两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物150mg ivgtt qd联合哌拉西林他唑巴坦4.5g ivgtt q8h抗感染治疗后，患者于8月12日精神异常现象消失。患者未在出现幻觉、胡言乱语、复视、视觉障碍等不适症状。

3讨论

3.1患者发生精神异常原因分析及关联性评价

3.1.1排除原发疾病引起的精神异常

患者既往无精神疾病病史，家族中无精神疾病遗传病史，既往无脑梗死病史，患者入院后8月8日颅脑CT轴位平扫（十排及以上）1.左侧枕叶梗塞灶，左侧颞叶梗塞可能，建议MRI和DWI（弥散）检查。2.双侧侧脑室周围白质脱髓鞘改变，经过神经内科会诊分析，精神、神经症状与患者精神异常症状表现不一致，患者颅脑CT示脑萎缩，但并不明显，患者精神异常与既往病史及相关检查结果无明显关系，故排除患者此次出现的精神异常由神经系统疾病和器质性精神障碍引起。

3.1.2不良反应相关性评价

有研究结果显示，伏立康唑药源性精神疾病的发生率达28.13%^[2]。在北京市药品不良反应监测中心收到的596例伏立康唑不良反应报告中，主要不良反应为幻觉（115例）ˎ肝功能损害（112例）及视觉损害（99例）；另有研究分析了3940例伏立康唑引起的不良反应，其中视觉损害发生率为15.7%。按照不良反应因果关系评价原则；伏立康唑与患者视觉损害及精神异常不良反应的出现有合理的时间关系；符合该药已知的不良反应类型；减量后，反应未减轻。关联性评价为可能。

该患者使用伏立康唑后出现视觉损害及精神异常，考虑与伏立康唑使用相关，原因分析：（1）患者8月5日开始使用伏立康唑负荷剂量（400 mg ivgtt bid），使用完半小时左右开始出现视觉障碍、精神异常，伏立康唑与精神异常、视觉损害发生时间关系密切；（2）注射用伏立康唑药品说明书指出该药视觉损害是其最常见的不良反应，精神异常症状包括幻觉、激越、意识模糊状态是其常见不良反应；（3）与伏立康唑同时使用的硫酸特布他林雾化吸入用溶液，吸入用布地奈德混悬液，氨溴索口服溶液，阿司匹林肠溶片，瑞舒伐他汀钙片，重酒石酸去甲肾上腺素注射液说明书和文献，均未见视觉损害和精神异常不良反应的描述或报道。而莫西沙星注射液说明书有精神异常不良反应，但该患者在住院期间全程多次使用该药，无不良反应发生且因此不考虑精神异常和视觉损害由莫西沙星引起。（4）患者8月8日停用怀疑药品伏立康唑，给予两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物治疗，8月9日神经内科会诊颅脑CT可见左侧枕叶、颞叶大片状低密度影，考虑梗塞灶建议行核磁平扫+弥散+MRA+MRV。因患者既往冠心病史PCI术后，颅脑CT检查禁忌症建议对患者精神症状给予对症治疗。8月12日患者再未出现精神异常；患者复视，胡言乱语等精神针状消失，睡眠质量改善。考虑药物引起的不良反应。（5）患者否认眼部、精神障碍病史，入院前无发生视力障碍、精神异常等症状。结合Naranjo评分7分，判断患者出现精神异常和视觉损害很可能为注射用伏立康唑引起的不良反应。

表1 Naranjo评分表

3.2．伏立康唑致视觉障碍、精神异常原因分析及相关文献复习

伏立康唑致视觉障碍、精神异常的具体机制尚不完全清楚，研究认为可能与伏立康唑在体内较高的血药浓度有关。有研究表明伏立康唑有效治疗药物浓度范围为1.0～5.5μg/ml，且引起神经系统不良反应具有浓度依赖性，当血药浓度过高时药品不良反应的发生率明显增加，主要以视觉障碍、肝功能异常、皮肤反应、神经毒性为主，这是因为伏立康唑可通过血脑屏障，增加脑脊液中药物浓度^[3]。另有研究显示伏立康唑谷浓度＞5.5mg/L的患者中有31%发生了神经毒性，而≤5.5mg/L的患者均未发生神经毒性。本病例患者使用5次伏立康唑，患者住院期间未进行伏立康唑血药浓度检测，不排除患者出现视觉损害和精神异常症状很可能为伏立康唑血药浓度过高所致。通过查阅文献分析导致该患者伏立康唑血药浓度过高的可能原因：（1）基因多态性：伏立康唑在体内主要通过肝脏微粒体酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代谢，针对中国汉族人群，对伏立康唑药动学影响最大的是CYP2C19基因多态性。CYP2C19存在多个突变位点，其中CYP2C19*2和CYP2C19*3为主要的突变体，这两个等位基因的突变可导致药物代谢明显减慢^[4]。该患者住院期间未行基因学检测，不排除存在此两个等位基因突变可能，导致药物在体内代谢缓慢致血药浓度升高。（2）病理生理：①低蛋白血症：伏立康唑入血后约58%与血浆蛋白结合，血浆蛋白水平可影响游离型药物浓度。1项对重症监护室中低蛋白血症患者（＜35g/L）伏立康唑药动学研究发现，白蛋白水平越低，游离型伏立康唑浓度越高。该患者8月2日白蛋白低至22ˎ1g/L，患者低蛋白血症可能是导致伏立康唑浓度升高原因。②炎症状态：感染或炎症期间，肝脏CYPP450酶活性下调，导致主要经CYPP450酶代谢的药物清除下降，药物暴露或体内浓度升高。患者以重症肺炎入院，入院时炎性指标高WBC20.37*109/L，NEUT%91.0%，CRP>90.0mg/L，PCT1.1ng/ml，IL-62084pg/mL而伏立康唑又通过细胞色素P450同工酶代谢，因此在感染并发的情况下，伏立康唑经肝代谢水平下降，可能致伏立康唑浓度升高。③肝功能异常：伏立康唑主要经过肝脏代谢，肝功能损害会显著降低伏立康唑的清除率，因排泄延迟可能导致血药浓度不成比例升高^[5]。该患者8月5号肝酶指标ALT为101.5U/L、AST为132U/L，肝功能异常可能致伏立康唑经肝代谢水平下降致血药浓度升高。综合以上分析，该患者伏立康唑血药浓度异常升高可能与患者低蛋白血症、感染状态、肝功能异常相关。

3.3伏立康唑相关精神异常与视觉损害不良反应处理策略

伏立康唑引起精神异常大部分在用药后1~3d出现，出现精神异常后，通过停药或减量处理，一般在3d内症状可得到改善甚至是消失，也有患者需要1周左右症状才能完全消失，且后期均无复发。若患者精神异常症状显著，停药后也可采取对症治疗，如使用地西泮、氯硝西泮、氯丙嗪、异丙嗪、氟哌啶醇、奥氮平等改善精神症状。且相关文献报道，患者在伏立康唑治疗期间出现视觉障碍、精神异常等不良反应时，如果及时调整治疗方案或者伏立康唑减量，或停药处理，大多不需要精神类药物对症治疗，症状一般在24h至2周基本消失，无任何后遗症。综上，伏立康唑引起视觉障碍、神异常等不良反应，可采取调整治疗方案、伏立康唑减量或停药处理，不良反应症状均可消失；该患者在使用伏立康唑的第2天出现夜间睡眠胡言乱语不良反应症状较严重，停药后，最终精神状态恢复正常，未再次出现异常行为。

3.4药学监护

该患者使用伏立康唑出现严重精神异常和视觉损害等症状，临床药师仔细分析了患者使用的所有药物，考虑为伏立康唑引起的不良反应可能性大，建议临床医师停用伏立康唑并监测其谷浓度，同时复查G试验。临床及时停用该药物，并给予相应药物处理，在伏立康唑停用3d后患者精神和视觉恢复正常，未再出现精神异常行为。由于伏立康唑的治疗窗窄，个体差异大，疾病生理状态对其血药浓度影响大，而且由于不良反应的发生与血药浓度呈线性关系，使用过程中要注意监测其血药浓度，及时调整用量，避免其浓度低于有效治疗浓度，而达不到治疗效果；浓度过高，导致发生不良反应；此外，还应重点监护患者用药初期出现的症状，治疗期间应至少每周监测1次肝肾功能、电解质（尤其是钾和镁）、血常规、心电图等，如出现异常及时处理。另外，在使用伏立康唑时还应注意：（1）对于肝功能不全的患者，特别是胆红素高时，需减量；（2）肾功能不全患者：由于伏立康唑含有β环糊精，在清除率＜50mL·min^-1时不建议使用；（3）相互作用：CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4是伏立康唑体内的代谢酶，其抑制剂和诱导剂可增加或降低伏立康唑的血药浓度，应注意药物相互作用；（4）疾病状态：炎症状态、蛋白水平等可影响伏立康唑的血药浓度。

4. 体会

通过参与本例患者的整个诊疗过程，临床药师协助医师鉴别药物不良反应及其处理，为患者提供合理治疗方案。医师采纳了临床药师的建议，对治疗方案进行了调整，不良反应症状得到缓解，患者用药依从性得到提高。临床药师利用药物不良反应相关专业知识参与临床治疗实践，在保障患者用药安全方面发挥有效的积极作用。

参考文献

[1]官东秀,冯祚臻,俸小平,等.伏立康唑药物不良反应文献分析[J].齐鲁药事,2009,28(8):507-508.

[2]庄笑梅.炎症诱发的药物代谢酶表型变化及其机制研究进展[J].国际药学研究杂志,2015,42(5):541-550.

[3]王晓梅,张林.84例伏立康唑不良反应分析[J].医药导报,2017,36(12):1432-1436.

[4]于浚玫,王莹.药源性精神异常的回顾分析[J].药物评价研究,2014,37(5):451-455.

[5]王金明,洪伟勇申昌龙,等.伏立康唑致视觉障碍1例[J].中国药物应用与监测,2019,16(5):309-311.