细菌性脑膜炎是儿科常见的中枢神经系统感染性疾病，是儿童感染性疾病中病死率较高的疾病之一。肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）是引起小儿脑膜炎的首位病原菌，可经血流透过血脑屏障进入脑脊液，并大量繁殖，释放细胞壁成分及细菌酶，刺激机体产生炎性反应，从而引起细菌性脑膜炎，其引起的脑膜炎病死率及后遗症发生率显著高于其他致病菌^[1]。据WHO估计，肺炎链球菌脑膜炎病死率高达20%，每年全球死于肺炎链球菌脑膜炎患儿大约有160万例，其中100万是＜5岁的儿童^[2]。因此选用合适的抗菌药物、恰当的用药时机、用药疗程、停药指针、糖皮质激素使用等是其治疗成功的关键^[3]。本文通过一例肺炎链球菌所致细菌性脑膜炎的病例分析，分析临床药师如何协助医师制定合适给药方案。

1. 病史摘要

患儿刘某某，男，7岁3月，身高125cm，体重27kg，主因“恶心、呕吐、伴头疼头晕、间断发热3天”于2023年4月28日入院，患儿3天前无明显诱因出现恶心、呕吐，量不多，非喷射状，为胃内容物，伴有明显的头疼头晕症状，体温38.5℃，无咳嗽咳痰、腹痛腹泻等症状，就诊于当地医院，先后给予退烧贴、头孢类药物治疗，症状未见好转，遂就诊我院。患儿系G1P1，足月顺产娩出，否认生后窒息抢救史，生后疫苗按时按序接种。患儿既往无高血压、糖尿病、冠心病史；无结核、肝炎等传染病史；否认药物及食物过敏史。

入院查体：T38.8℃，P70次/分，R25次/分，BP110/85mmHg，患儿嗜睡，精神反应差。口唇干燥、苍白；呼吸平稳，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心率快。心音低钝，心律齐，未闻及杂音；颈抵抗阳性，克氏征阳性，双下肢深浅反射可引出，双侧巴氏征阳性，双侧桡动脉及足背动脉搏动一致有力，CRT4秒。

辅助检查：血常规：WBC 17.62×10⁹/L，NEUT% 86.9%，LYM% 7.4%,HGB 147.0g/L，PLT 412.0×10⁹/L，CRP 89.4mg/L，PCT 7ng/ml；UREA 4.75mmol/L,CREA 37.4umol/L。颅脑CT示：未见异常。

入院诊断：1.颅内感染 疑诊

出院诊断：1.细菌性脑膜炎（肺炎链球菌感染）

              2.贫血（轻度）

2、治疗过程

入院当天，患儿神清，精神反应可，问答切题，经验性给予头孢他啶（1.3g q8h ivgtt）联合万古霉素(0.27g q6h ivgtt)抗感染治疗。入院第2天，患儿仍间断发热，最高体温38.8℃。脑脊液相关检查：脑脊液压力大于300mmH₂O；脑脊液常规：白细胞总数2400个/mm³,潘氏试验++,单核细胞5%,多核细胞95%；脑脊液细胞学检查：白细胞总数2800个/mm³,脑脊液以中性粒细胞反应为主；脑脊液生化：TP-CSF 1.86g/L,GLU 3.0mmol/L,Cl 116mmol/L。脑脊液细菌涂片：革兰阳性球菌。入院第4天，患儿仍间断发热，最高体温39℃，血常规：WBC 17.91×10⁹/L，NEUT% 90.9%，LYM% 2.8%，HGB 117.0g/L；IL-6 564pg/ml；UREA 4.02mmol/L，CREA 36.5umol/L；余大致正常。脑脊液培养：肺炎链球菌，药敏结果：克林霉素R、红霉素R、头孢呋辛R、头孢曲松R、苄青霉素R、四环素R、美罗培南R、复方新诺明R、利奈唑胺S、万古霉素S、左氧氟沙星S、利福平S。血培养：阴性。颅脑磁共振示：额顶部（左、右）软脑膜异常强化。万古霉素血药谷浓度（取血时间：入院第3天第1剂给药前30min）：3.6mg/L。停用头孢他啶，予万古霉素调整为（0.4g持续微量泵泵入q6h）抗感染治疗。入院第7天，患儿仍间断发热，最高体温38.5℃，伴头痛症状，查体颈强直，血常规：WBC 15.91×10⁹/L,NEUT% 80.9%,LYM% 6.2% , CRP：43.4mg/L，PCT 3.2ng/ml；UREA 3.49mmol/L，CREA 33.9umol/L血培养：阴性；万古霉素血药谷浓度（取血时间：入院第6天第1剂给药前30min）：9.4mg/L,给予停用万古霉素，调整为利奈唑胺（0.27g q8h ivgtt)抗感染治疗。入院第11天，患儿体温正常2天，复查血常规：WBC 8.90×10⁹/L，NEUT% 67.2%，LYM% 20.3%，HGB 128.0g/L；脑脊液检查，白细胞计数18个/mm³,余未见异常；脑脊液培养：阴性。入院第16天，患儿一般情况可，监测体温正常7天，无头痛头晕，颈软，脑膜刺激征阴性，复查评估患儿病情平稳，准予出院。

3分析讨论

3.1抗感染初始治疗启动时机

根据《儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识》，对于疑似细菌性脑膜炎患儿，建议入院后立即（1h内）开始经验性静脉应用足剂量、易透过血脑屏障、具有杀菌作用的抗菌药物，并及时完成血和脑脊液培养^[4]。该患儿入院前有发热、恶心、呕吐、头晕头痛的症状、入院后查体颈强直、脑膜刺激征阳性，相关实验室检查示血象及炎性指标显著升高，需高度怀疑细菌性脑膜炎可能，故该患儿入院后应立即开始经验性抗菌药物治疗。

3.2初始抗感染治疗方案分析

患儿，7岁3月，根据《儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识》指出，该年龄段患儿常见病原体为肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌、流血嗜血杆菌、大肠埃希菌，因此经验性药物治疗应选择能覆盖以上病原体且血脑屏障通透性高的药物。考虑到我国肺炎链球菌常见，该菌脑膜炎型的青霉素和头孢菌素药敏折点高，脑膜炎型菌株对青霉素和三代头孢的耐药率高，建议将三代头孢菌素加万古霉素作为初始经验治疗方案。该患儿外院至入院后体温高、外周血常规、C反应蛋白、降钙素原、脑脊液白细胞数均显著增高，提示感染重，故建议经验性给予头孢他啶联合万古霉素。

头孢他啶为第三代头孢类抗菌药物，主要通过抑制细菌的细胞壁合成而发挥杀菌作用，对部分G⁺球菌（肺炎链球菌、β-溶血性链球菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌）、G^-杆菌（脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌）有很好抗菌活性。当脑膜有炎症时，可以穿透血脑屏障。万古霉素属于糖肽类抗菌药物，具有杀菌作用。能够抑制细菌细胞壁的合成，还可以改变细菌细胞膜的通透性，阻碍细菌RNA的合成。万古霉素能有效对抗葡萄球菌（金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌）、链球菌（化脓性链球菌、肺炎链球菌、耐青霉素肺炎链球菌、无乳链球菌）。本品易渗透进入脑膜炎患者的脑脊液中。根据两药的说明书，儿童颅内感染：头孢他啶的推荐剂量为50mg/kg/次，q8h给药。万古霉素的推荐剂量为40mg/kg/d，q6h给药。该患儿体重27kg，故给予头孢他啶（1.3g q8h ivgtt）联合用万古霉素（0.27g q6h ivgtt）抗感染治疗。

3.3抗感染治疗方案调整分析

3.3.1儿童万古霉素血药浓度监测目的及意义

由于万古霉素具有治疗窗窄、个体差异大、肾毒性、耳毒性等特点，其血药浓度过低会引起治疗失败以及细菌耐药。而血药浓度过高则会加重肾功能损害，并引起耳毒性等不良反应，影响患儿治疗效果，特别是当血药谷浓度＞15mg/L时肾损害的发生率更高。并且在新生儿、儿童重症监护室患者、重症感染等人群中万古霉素的研究表明，部分上述患者沿用说明书常规的剂量仍无法达到理想的治疗效果。故临床应用时需对儿童患者进行血药浓度监测^[5]。该患儿为特殊人群，考虑重症感染，故需对其进行血药浓度监测。

3.3.2儿童万古霉素血药浓度低原因分析及剂量调整

《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020年）》推荐儿科患者的稳态血药浓度维持在：5-15mg/L^[6]。该患儿初始按说明书常规剂量给予万古霉素：40mg/kg/d，q6h，给药48小时后血药浓度已达稳态，测得万古霉素血药浓度：3.6 mg/L，较指南推荐浓度偏低。

3.3.2.1患儿年龄因素分析

查阅文献显示：儿童年龄和儿童肾功能亢进均是导致儿童万古霉素血药浓度偏低的因素。研究显示：在0-18岁患儿中，万古霉素谷浓度＜5 mg/L的患儿中，年龄1~6岁患儿比例最高，其次年龄5-10岁患儿，同时提示万古霉素谷浓度水平与年龄呈正相关性，考虑其低的原因是因为儿童药物分布是随年龄而变化的，由于年幼儿童体内水分含量较高，水溶性药物的表观分布容积相应增加，其用药剂量也应增加^[7]。万古霉素作为亲水性药物可能受到儿童发育生理学和药代动力学的影响，导致其浓度偏低。该患儿年龄7岁3月，年龄较小，可能导致血药浓度偏低。

3.3.2.2儿童肾功能亢进分析

儿童肾功能亢进（ARC）定义为肾小球滤过率（eGFR）≥130mL/（min·1.73m²）。国内外研究显示ARC患儿万古霉素的CL加快，t_1/2缩短，稳态谷浓度降低。由于该类患儿肾脏血流量和肾小球滤过功能显著增强，万古霉素经肾脏清除增多，导致谷浓度降低。该患儿7岁3月，处于万古霉素血药谷浓度低的年龄范围内，易受到儿童发育生理学和药代动力学的影响，导致其浓度偏低。该患儿血肌酐37.4umol/L，身高：125cm,根据Shwartz公式(eGFR)=0.55×L/SCr=162.5mL/（min·1.73m²)＞130mL/（min·1.73m²），因此考虑该患儿存在肾功能亢进，故导致该患儿万古霉素血药谷浓度较低。

3.3.2.3万古霉素剂量调整

入院第4天，患儿仍间断发热，患儿症状仍重，复查血象及感染指标高，考虑感染仍未完全控制，万古霉素血药谷浓度较低，应积极考虑调整万古霉素剂量。《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020年版）》建议对于1月~18岁的儿童，至少给予60mg/（kg·d）的初始剂量分3或4次给药。患儿入院第4天监测血生化：尿素、肌酐值正常，肾功能正常综合以上分析，临床药师建议剂量调整为60mg/（kg·d），q6h给药，该患儿27kg，故建议给予万古霉素（0.4g ivgtt q6h）抗感染治疗。同时结合脑脊液培养：肺炎链球菌及药敏结果，给予停用头孢他啶。

3.3.2.4调整为利奈唑胺原因分析

入院第7天，患儿仍间断发热，精神差，伴头痛症状，查体颈强直，复查血象及感染指标较前略有下降，万古霉素血药谷浓度（入院第6天第1剂给药前30min）：9.4mg/L,万古霉素霉素血药谷浓度虽已达标，但临床好转不明显，考虑感染仍未完全控制，有调整抗菌药物的指征。根据《儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识》推荐，利奈唑胺可作为万古霉素的替代方案，且根据药敏结果，肺炎链球菌对利奈唑胺敏感，故停用万古霉素，调整为利奈唑胺（0.27g持续微量泵泵入q8h）抗感染治疗。

利奈唑胺属于噁唑烷酮类合成抗生素，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺与细菌50S亚基的23S核糖体RNA（rRNA）上的位点结合，从而阻止形成功能性70S始动复合物。利奈唑胺为大多数链球菌分离株的杀菌剂，血脑屏障透过率高。根据药品说明书及专家共识推荐，利奈唑胺的给药剂量为30mg/kg/d，q8h，该患儿体重27kg，故临床药师建议方案调整为利奈唑胺0.27g q8h ivgtt抗感染治疗。

3.4抗感染治疗方案的停药时机

目前细菌性脑膜炎没有明确的停药指征，现有的停药建议大多基于临床经验。根据国内外研究现状结合我国实际情况建议，按标准疗程完成治疗并满足以下条件可停用抗菌药物：症状体征消失、体温正常1周以上，脑脊液压力、细胞数低于20个且均为单个核细胞、蛋白和糖正常，脑脊液培养阴性，没有神经系统并发症。结合该患儿，入院第16天，患儿一般情况可，监测体温正常7天，无头痛头晕，颈软，脑膜刺激征阴性，无神经系统并发症；复查脑脊液示白细胞计数18个/mm³,余未见异常；脑脊液培养：阴性。专家共识推荐肺炎链球菌引起颅内感染治疗疗程10-14天，该患儿共用16天抗菌药物，疗程已够，予以停用。

4.小结与体会

细菌性脑膜炎是儿童感染性疾病中病死率较高的疾病之一，故正确判断患儿的病情并协助医师制订安全、有效的药物治疗方案是临床药师不可推卸的责任。本文是一例肺炎链球菌所致细菌性脑膜炎的病例分析的患儿，对于这一类特殊人群，若得不到有效积极抗感染治疗，病程进展快、死亡率高，故正确把握抗感染治疗时机、及时有效给予抗感染治疗十分重要。临床药师在参与整个抗感染治疗过程中通过查阅文献，并结合患儿（年龄、病理生理特点、流行病学史、疾病特点）、抗感染药物（抗菌谱、药物代谢/效应动力学、血药浓度监测、不良反应监测）等具体情况作出综合评估，协助医师制订和优化药物治疗方案，保证了用药的安全、有效。

【参考文献】

[1]UDY A A, DE WAELE J J，LIPMAN J. Augmented renal clearance and therapeutic monitoring of beta-lactams[J]. Int J Antimicrob Agents, 2015 ,45(4):331-333.

[9]Cook AM, Hatton-Kolpek J. Augmented renal clearance[J]. Pharmacotherapy, 2019, 39(3): 346-354.

[3]吕春乐,陆杰久,李呈欣等.肾功能亢进对儿童患者万古霉素血药谷浓度及药动学参数影响[J].中国感染与化疗杂志,2021,21(5):570-575.

[4]洪思琦,彭镜,蒋莉,等.儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识[J],中华儿科杂志,2019,57(8):584-591.

[5]中国药师专家小组.万古霉素个体化给药临床药师指引[J].今日药学,2015,25

(2)：78-82.

[6]何娜,苏珊,翟所迪等.《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》解读[J].临床药物治疗杂志,2021,19(01):12-16.

[7]王凤娇，王文娟，桂环等.儿科患者静脉注射万古霉素的血药浓度及其影响因素分析[J].2022,19(2):174-177.