引言

原发性肝癌，主要指起源于肝脏的恶性肿瘤，以肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）为最常见类型。这种疾病是全球健康负担的重要来源，尤其在亚洲和非洲地区发病率和死亡率居高不下。近年来，原发性肝癌的治疗领域取得了显著的进展。从传统的手术切除、肝脏移植和局部消融疗法，到放射性粒子植入、经导管的动脉化学栓塞（TACE）和放射性栓塞（TARE），治疗手段不断丰富。随着对肝癌分子生物学特征的深入了解，免疫治疗成为肝癌治疗的新兴战场。尽管如此，对于治疗效果的评价和个体化治疗策略的制定，仍然是未来研究的关键方向。

在本综述中，我们将回顾原发性肝癌治疗领域的传统治疗方法，并探讨最近几年来分子靶向治疗和免疫治疗的最新进展，以期为临床医生和研究人员提供治疗原发性肝癌的新视角和新策略。

流行病学和病因

根据世界卫生组织（WHO）的数据，2018年全球共有841,000例新发原发性肝癌病例^[4]，其中亚洲地区约占60%。原发性肝癌也是全球第四大致死癌症，导致782,000人死亡。中国是原发性肝癌的高发地区，占全球发病率和死亡率的50%以上。原发性肝癌的发病率和死亡率在不同地区和国家之间存在差异。除了亚洲地区，非洲的西撒哈拉地区、中东地区和一些拉丁美洲国家也是原发性肝癌的高发地区。^[5]

原发性肝癌是由多种因素引起的，包括以下几个主要的病因：慢性病毒性肝炎感染：乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）是导致肝癌最常见的病原体。长期慢性感染会导致肝细胞的炎症和损伤，最终可能发展成肝癌^[6]。与此同时，长期大量饮酒会导致慢性肝炎和肝纤维化，进而增加患肝癌的风险。除此之外，遗传因素与饮食习惯、环境暴露等都与肝癌的发生密切相关。值得注意的是，以上病因并不是孤立的，往往是多个因素相互作用的结果^[7]。此外，不同地区的病因可能存在差异，因此具体情况还需综合考虑。^[8]

诊断与分期

肝癌的诊断包括临床症状和体征评估、影像学检查、肿瘤标志物检测、组织学检查等多个步骤。其中临床症状和体征评估可提供初步的诊断线索，影像学检查和组织学检查则是确诊的关键。然而，肝癌的早期诊断仍然具有一定的挑战，需要进一步的研究和技术的改进。^[9]

原发性肝癌的分期主要采用国际TNM分期系统，该系统将肝癌按照肿瘤的大小（T）、淋巴结转移（N）和远处转移（M）进行分期，分期对于治疗决策和预后评估具有重要意义，需要注意的是，肝癌的分期是一个动态的过程，分期可能会在诊断和治疗过程中发生改变。因此，在进行治疗决策和预后评估时，应考虑分期的变化和病情的动态变化。^[10]

外科治疗

肝切除手术是治疗原发性肝癌的主要方法之一^[11]，其适应症主要包括以下情况：1.单个原发性肝癌：如果肝癌局限于一个肝叶或一个肝段，且没有明显的肝功能损害，肝切除是首选的治疗方法。通常情况下，肿瘤直径小于5厘米是肝切除的较好指征。2.有限的多个原发性肝癌：如果患者有多个原发性肝癌，但是这些肿瘤都局限在一个或两个肝叶，并且没有明显的肝功能损害，肝切除也可以考虑。3.原发性肝癌合并肝硬化：对于合并有肝硬化的原发性肝癌患者，如果肝功能尚好、肝硬化程度不严重，且肿瘤局限于一个或两个肝叶，肝切除是可行的。4.有限的肝转移瘤：对于有限的肝转移瘤，如果肝功能良好，肝切除可以作为治疗选择，尤其是当肝转移瘤是原发癌的唯一转移灶时^[12]。需要注意的是，肝切除手术对患者的整体状况和肝功能有一定的要求，因此在决定是否进行肝切除时，还需要综合考虑患者的年龄、全身情况、肝功能、肿瘤的分期和位置等因素。此外，肝切除手术是一种创伤性较大的手术，需要在专业的肝外科团队的指导下进行，以确保手术安全和良好的治疗效果。

除此之外，肝移植在原发性肝癌治疗中扮演着重要的角色，尤其是对于那些无法接受肝切除手术的患者^[13]。肝移植是唯一可以完全切除肿瘤的治疗方法，可以为患者提供长期存活的机会。对于符合肝移植适应症的原发性肝癌患者，肝移植可以提供全面的治疗，包括同时切除肿瘤和恢复肝功能，但也面临着供体短缺、术后复发、术前筛选困难和免疫排斥反应等挑战^[14]。未来的研究和技术进展有望进一步改善肝移植的效果和患者的预后。^[15]

在治疗原发性肝癌中，腹腔镜手术可以进行肝切除术或肝部分切除术。腹腔镜手术在治疗原发性肝癌中的应用具有微创性、视野清晰、术后并发症少及恢复快等优点，可以提高手术的安全性和患者的生活质量^[16]。然而，腹腔镜手术也有一些限制，例如技术要求高、适应症严格等，需要由有经验的医生来进行操作。

局部消融治疗

射频消融（RFA）和微波消融（MWA）是两种常用的肝癌局部治疗方法^[17]，RFA和MWA都可以有效地控制原发性肝癌的局部病灶，达到肿瘤的破坏和消融的目的。一些研究表明，RFA和MWA的疗效相当，但在一些特定情况下，MWA可能具有更好的消融效果^[18]。RFA和MWA都是局部治疗方法，相比传统的手术切除，具有较低的手术创伤和术后并发症的风险。一般情况下，RFA和MWA的并发症包括出血、感染和肝功能损害等，但发生率较低^[19]。RFA和MWA适用于治疗较小的肝癌病灶，通常直径小于3-5厘米。对于较大的肝癌病灶，可能需要联合其他治疗方法，如肝切除术或经导管的化疗栓塞等。RFA和MWA对于原发性肝癌的局部病灶控制效果较好，但并不能完全防止肝癌的术后复发。因此，对于具有高复发风险的患者，可能需要进行术后的辅助治疗，如术后化疗或靶向治疗等。^[20]

经导管动脉化疗栓塞（TACE）

经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是一种常用的原发性肝癌局部治疗方法，它通过将抗癌药物直接注入肝动脉，使药物浓度在肝癌病灶区域更高，同时通过栓塞肝癌病灶的血供，达到治疗的目的^[21]。

TACE可以直接作用于肝癌病灶，通过药物的局部作用和栓塞效应，破坏肿瘤细胞，减小肿瘤体积，达到局部控制肿瘤的目的。研究表明，与单纯的支持治疗相比，TACE可以显著提高患者的生存率和生存时间^[22]。TACE可以作为肝切除术或肝移植术的术前或术后辅助治疗，帮助控制肿瘤局部、减小手术范围，并提高手术的成功率。联合其他治疗方法：TACE可以与其他治疗方法联合应用，如射频消融、微波消融等，达到更好的治疗效果^[23]。联合治疗可以通过不同的机制作用于肿瘤，从而更全面地控制肿瘤的生长和复发.^[24]

分子靶向治疗与免疫治疗

靶向药物是指通过特定靶点或通路来干预肿瘤细胞的生长和增殖的药物。在治疗原发性肝癌中，靶向药物已经成为重要的治疗手段^[25]。索拉非尼是第一个被FDA批准用于治疗晚期原发性肝癌的靶向药物。它通过抑制肿瘤细胞的血管生成和细胞增殖，减缓肿瘤的生长。患者表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂是一种在肝癌细胞中过表达的受体。EGFR抑制剂可以通过阻断EGFR信号通路来抑制肿瘤细胞的生长和扩散^[26]。临床研究显示^[27]，EGFR抑制剂可以在一定程度上改善原发性肝癌患者的生存期。临床研究表明^[28]，HER2是一种在肝癌细胞中过表达的受体，它通过抑制HER2受体的活性，阻止癌细胞的生长和扩散。然而，HER2抑制剂也会引起一些副作用，包括心脏毒性和消化道反应。因此，在使用HER2抑制剂时需要密切监测患者的心脏功能和不良反应。

免疫治疗是指通过激活或增强患者自身免疫系统来抑制肿瘤细胞的生长和扩散的治疗方法。在治疗原发性肝癌中，免疫治疗也逐渐成为一种重要的治疗手段^[29]。PD-1是一种免疫检查点蛋白，可以抑制T细胞的免疫应答。PD-1抑制剂可以通过阻断PD-1和其配体PD-L1的结合，恢复T细胞的免疫活性，增强机体对肿瘤细胞的免疫攻击，目前PD-1抑制剂已经在治疗晚期原发性肝癌中取得了一定的疗效。CTLA-4抑制剂：CTLA-4是另一种免疫检查点蛋白，它可以抑制T细胞的活化和增殖。CTLA-4抑制剂可以通过阻断CTLA-4的活化作用，增强T细胞的免疫应答，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。CTLA-4抑制剂也已经在治疗晚期原发性肝癌中展示了一定的疗效。^[30]

结论

原发性肝癌是最常见的肝癌类型，起源于肝细胞，全球每年新诊断病例约80万，尤其在亚洲和非洲地区较多。治疗难度大，因多数患者发现时已晚期，肿瘤难以手术切除。最主要的风险因素是慢性肝炎病毒感染，尤其是乙型和丙型肝炎病毒。预防措施包括接种疫苗、戒酒、保持健康体重和均衡饮食。治疗方法多样，包括手术切除、肝移植、射频消融、化疗、靶向治疗、放射治疗和免疫治疗，需根据患者情况定制个性化治疗方案。未来研究旨在开发新疗法提高治愈率。

2018年全球原发性肝癌新病例约841,000例，导致782,000人死亡，中国占半数以上。病因多样，包括病毒感染、饮酒、遗传及环境因素，地区差异显著。早期预防重要，包括疫苗接种和生活方式改善。诊断依靠临床评估、影像学检查、肿瘤标志物和组织学检查，采用TNM系统分期，有助于治疗决策和预后评估。治疗包括肝切除、移植、腹腔镜手术、局部消融、TACE、靶向和免疫治疗，需综合患者状况选择合适方法。

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