1.引言

据最新全国统计，原发性肝癌目前是我国第二大肿瘤致死病因，对我们人民的身体健康构成了巨大威胁^[1]。而肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是原发性肝癌中主要的病理类型，约占75%-85%。目前对于早期的原发性肝癌治疗方式有肝切除术、肝移植术、肿瘤消融等。而肝脏肿瘤的位置不固定，对于距门静脉或者肝动脉这些大血管较近的肿瘤，肝脏射频消融术则受到限制。此外，国内肝脏的供体数不足以为肝癌患者提供及时治疗。因此由于肿瘤消融的技术限制和肝移植供体的可用性有限，手术切除仍然是早期肝癌主要的治疗选择。然而在已进行根治性肝切除术的肝癌患者中，术后5年复发率仍高达50%-70%^[2]。与肝癌早期复发的主要危险因素有：微血管侵犯（microvascular Invasion, MVI）,卫星结节，同时MVI是肝癌的独立预后因素。MVI指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团^[3]，它与原发性肝癌的微转移灶有关，是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据。虽然HCC患者有无MVI目前可通过影像学检查预测。但是因为影像学的准确性较低，现在有无MVI仍主要依靠术后病理检查判断。

2.肝细胞癌术后辅助治疗的选择

因为MVI阳性患者术后的高复发率，所以对于MVI阳性的HCC患者术后辅助治疗的选择尤为重要。如今，对于有无MVI的术后辅助治疗各异，如抗病毒治疗，经肝动脉化疗栓塞（arterial chemoembolization, TACE），经肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC），靶向治疗，免疫治疗等。

2.1抗病毒治疗：我国肝癌多与乙型肝炎病毒相关，因此抗病毒治疗尤为关键。目前抗病毒治疗的药物有恩替卡韦和替诺福韦。针对肝癌早期复发，与未抗病毒治疗组相比，接受抗病毒治疗的患者MVI发生率较低（38.7%vs48.6%;P =0.001），并且复发率也有所降低^[4]。

2.2分子靶向治疗：索拉非尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。索拉非尼此前一直作为肝癌的一线治疗^[1]。王等人对4项回顾性研究进行了荟萃分析^[5]，结果提示与单纯手术切除相比，手术切除加索拉非尼治疗可显著改善HCC合并MVI患者的预后（风险比[hazard ratio,HR] 1.369,95%CI:1.193-1.570）。

2.3局部治疗：肿瘤的局部治疗有经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉灌注化疗（HAIC）。TACE是指将带有化疗药物的碘化油乳剂或载药微球、补充栓塞剂等经肿瘤供血动脉的栓塞治疗^[6]。对于肝癌合并MVI患者，术后辅助经动脉化疗栓塞（postoperative adjuvant transarterial chemoembolization,PA-TACE）与保守治疗相比，总生存期（OS）和无复发生存期有显著改善（P <0.001）^[7]。HAIC是将化疗药物经肝动脉持续灌注。一项多中心、随机、III期临床研究发现^[8]，伴微血管侵犯（MVI）的肝细胞癌患者术后辅助HAIC联合5-氟尿嘧啶和奥沙利铂显著提高了MVI肝癌患者无病生存期（DFS），治疗组和对照组的DFS分别为19.3个月和8.9个月（HR:0.52;P <0.001）。

2.5免疫治疗：与索拉非尼相比，阿替利珠联合贝伐珠单克隆抗体治疗的中位生存时间和无进展生存期都有所延长，疾病进展风险降低35%^[1]。此外，信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物治疗显著优于索拉非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降43%，疾病进展风险降低44%^[1]。在我国，HAIC+抗PD-1单抗+抗血管生成药物的三联方案可实现90%以上的客观缓解率。但是这种三联方案的有效性有待前瞻性随机对照研究验证^[9]。免疫检查点抑制剂应用于各种实体瘤的治疗，但是单一的免疫检查点抑制剂有效率较低。目前多项临床研究证实，抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感度，抗血管生成联合免疫治疗可以取得协同抗肿瘤效果。免疫检查点抑制剂联合小分子抗血管生成药物正在开展中。

3.结语

在可切除肝细胞癌中，对MVI阳性患者术后TACE治疗可改善无复发生存期和总生存期。与TACE相比，术后辅助HAIC-FOLFOX显著提高了肝癌伴MVI患者的DFS，因此推荐临床医生对MVI阳性的患者进行HAIC-FOLFOX或TACE治疗。对于免疫治疗，阿替利珠单抗-贝伐珠单抗，信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药明显改善了晚期肝癌的OS，但仍需要前瞻性研究来验证。

参考文献

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